Nobelprisen i fysiologi eller medisin 2021 (2023)

Vitenskapelig bakgrunn: Oppdagelser av reseptorer for temperatur og berøring (pdf)

Vitenskapelig bakgrunn

Oppdagelser av reseptorer for temperatur og berøring

Nobelprisen i fysiologi eller medisin for 2021 tildeles David Julius og Ardem Patapoutian for deres oppdagelser av termiske og mekaniske transdusere. Spørsmålet om hvordan vi oppfatter den fysiske verden gjennom somatisk sansning har fascinert menneskeheten i årtusener. I løpet av første halvdel av 1900-tallet ble det klart at temperatur og trykk aktiverer ulike typer nerver i huden. Identiteten til de molekylære transduserne som er ansvarlige for å oppdage og konvertere varme, kulde og berøring til nerveimpulser i det sensoriske nervesystemet forble imidlertid et mysterium inntil oppdagelsene som ble tildelt årets Nobelpris.David Juliusønsket å identifisere det cellulære målet for capsaicin, den skarpe ingrediensen i chilipepper, da han mente dette kunne gi grunnleggende innsikt i smertemekanismer. Han brukte et cDNA-bibliotek fra sensoriske nevroner i en funksjonell skjerm for å se etter et gen som kunne gi capsaicin-følsomhet til celler som normalt ikke responderte. Skjermen identifiserte et cDNA som koder for en ny ionekanal (nå kalt TRPV1) som tilhører familien av transient reseptor potensielle ionekanaler. Viktigere, TRPV1 ble vist å bli aktivert av temperaturer som ble oppfattet som smertefulle. Etter oppdagelsen av TRPV1, gjorde David Julius og Ardem Patapoutian uavhengig et nytt viktig fremskritt med oppdagelsen av TRPM8, en beslektet kuldefølsom reseptor. Flere ekstra TRP-reseptorer ble deretter identifisert og vist å transdusere termisk informasjon i det somatosensoriske systemet. Dermed åpnet den banebrytende oppdagelsen av TRPV1 av David Julius døren til en molekylær forståelse av termosensasjon.Ardem Patapoutianbrukte en funksjonell skjerm av kandidatgener uttrykt i en mekanosensitiv cellelinje for å identifisere ionekanaler aktivert av mekaniske stimuli. To mekanisk aktiverte ionekanaler, kalt PIEZO1 og PIEZO2, ble identifisert og vist å representere en helt ny klasse av ionekanaler som fungerer som mekaniske sensorer. Viktigere, Patapoutian demonstrerte også at PIEZO2 er den viktigste mekaniske transduseren i somatiske nerver og er nødvendig for vår oppfatning av berøring og propriosepsjon. I videre arbeid avdekket han sentrale roller til PIEZO1 og PIEZO2 for mange ekstra fysiologiske funksjoner. Arbeidet til de to prisvinnerne har låst opp en av naturens hemmeligheter ved å forklare det molekylære grunnlaget for å føle varme, kulde og mekanisk kraft, som er grunnleggende for vår evne til å føle, tolke og samhandle med vårt indre og ytre miljø.

Fra bevegelige partikler til nerveledning

Somatisk sensasjon har fascinert menneskeheten i årtusener. I et forsøk på å forklare hvordan vi reagerer på varme, skildret 1600-tallsfilosofen René Descartes at ildpartikler trakk en tråd mellom huden og hjernen [1]. På 1880-tallet ble det vist at distinkte sensoriske flekker på huden reagerer på spesifikke stimuli, som berøring, varme eller kulde, noe som indikerer at ulike stimuli aktiverer ulike typer nerver [2, 3]. Tre tidligere nobelpriser i fysiologi eller medisin har betydelig fremmet vår forståelse av det somatiske sensoriske nervesystemet. I 1906,Camillo GolgiogSantiago Ramon og Cajalmottok Nobelprisen for sitt arbeid med nervesystemets struktur, som inkluderte en anatomisk beskrivelse av det somatosensoriske systemet.Sir Charles SherringtonogEdgar Adrianmottok Nobelprisen i 1932 for sine oppdagelser angående funksjonen til nevroner, inkludert en beskrivelse av somatosensoriske nevroner. I 1944,Joseph ErlangerogHerbert Spencer Gassermottatt Nobelprisen for sine oppdagelser knyttet til de differensierte funksjonene til enkelt somatosensoriske nervefibre. Disse oppdagelsene etablerte viktige prinsipper for forplantning av aksjonspotensialer langs hud- og muskelsensoriske nervefibre. Oppdagelsen av ulike nervefibertyper med distinkte ledningshastigheter, aktiveringsterskler og refraktære perioder, gjorde det mulig å knytte spesifikke nervefibertyper til ulike somatosensoriske modaliteter, som propriosepsjon (følelsen av kroppens bevegelse og posisjon i rommet), berøring og temperaturfølelse. Imidlertid forble grunnleggende spørsmål uløst: Hva er naturen og molekylær identiteten til reseptorene som kan føle temperatur og berøring, og hvordan kan disse sensorene konvertere stimuli til handlingspotensialer i de somatosensoriske nervefibrene?

Å sanse miljøet

Evnen til å sanse og tilpasse seg miljøet er avgjørende for overlevelse i alle organismer. For eksempel tilpasser bakterier seg til endringer i osmotisk kraft gjennom aktivering av mekanosensitive ionekanaler som gjør dem i stand til å overleve når de blir fanget i regnvann [4, 5]. Hos mennesker og andre dyr oppstår somatisk følelse fra kroppsoverflaten eller indre organer og gir oss berøringssans, propriosepsjon, smerte og temperatur. Dette er vitale funksjoner som lar organismer kontinuerlig tilpasse seg endringer i det ytre og indre miljøet.

Somatiske sanser involverer perifere sensoriske veier som oppdager og konverterer objektiv informasjon om de fysiske egenskapene til ulike stimuli (f.eks. mekaniske og termiske) til elektriske signaler som overføres til sentralnervesystemet. Berøringssansen, initiert av deteksjon av mekanisk kraft, gir oss gjenkjennelse av tekstur, størrelse og form på objekter samt taktil og vibrasjonsfølsomhet. Denne sansen lar oss for eksempel gjenkjenne mykheten til en pute, milde kjærtegn på huden eller følelsen av en bris. Evnen til å diskriminere perseptuelle kvaliteter oppstår fra unike funksjoner til en rekke sensoriske nevroner involvert i berøringsfølelse. Dermed aktiverer ulike stimuli, som hudinnrykk, hudstrekk, håravbøyning eller vibrasjon, ulike typer sensoriske nevroner [6]. Det somatosensoriske systemet formidler også informasjon om lemmerbevegelser og posisjon i rommet (dvs. propriosepsjon), slik at vi kan føle når en arm eller et ben er strukket eller foldet.

Et annet aspekt ved somatisk sensasjon er relatert til smerte indusert av skadelige stimuli som aktiverer en klasse av polymodale nervefibre (kalt nociceptorer) som respons på sterk mekanisk kraft og smertefull varme [7, 8]. Disse nociceptorene overfører informasjon om potensielt skadelige endringer i vårt fysiske miljø, f.eks. når du tar på en varm komfyr eller holder en hånd i isvann. Følgelig representerer smerte en viktig beskyttelsesmekanisme som forhindrer vevsskade gjennom refleksreaksjoner.

Bortsett fra å gi bevisst bevissthet om kroppen vår og dens omgivelser, er det somatosensoriske systemet også essensielt for oppgaver som vi utfører uanstrengt og uten mye omtanke. For eksempel, når du drikker et glass vann, formidler sensoriske nevroner informasjon om vekt, størrelse, tekstur og temperatur på glasset slik at en passende gripestyrke kan brukes og bevegelser koordineres når du tar en slurk. På samme måte krever den tilsynelatende enkle oppgaven med å gå en kontinuerlig flyt av sensorisk informasjon for å koordinere og korrigere lemmerbevegelser og opprettholde balanse.

Gjennom sitt banebrytende arbeid har nobelprisvinnerne i 2021 identifisert de lenge ettersøkte molekylære transduserne for å føle temperatur og mekanisk kraft. Oppdagelsene deres har låst opp et av de gjenværende mysteriene om hvordan somatisk sansing gjør oss i stand til å føle og samhandle med den fysiske verden.

Oppdagelsen av termosensitive ionekanaler for termisk følelse

Et forspill

Capsaicin (8-metyl-N-vanillyl-6-nonenamid), den aktive komponenten i chilipepper, gir den brennende følelsen når du spiser krydret mat. Studier av kjemikaliet ga viktig innsikt som åpnet for oppdagelsen av den første varmefølsomme reseptoren. Studier på 1950-tallet viste at svette i hodet induseres når paprika er i kontakt med munnen eller leppene, et fenomen som kalles smakssvetting [9]. I løpet av de følgende tiårene ble capsaicin funnet å virke på sensoriske nerver [10] og å indusere ioniske strømmer [11-14]. Parallelt ble det også vist at skadelig varme produserte aktivering av ionekanaler i sensoriske nevroner [15, 16]. Det var imidlertid ikke helt klart om selve kanalen var transduseren av termisk energi.

Oppdagelsen av TRPV1 som en termosensitiv ionekanal i sensoriske nevroner

På slutten av 1990-tallet forfulgte David Julius ved University of California, San Francisco, et prosjekt for å identifisere reseptoren for capsaicin. Han mente at forståelse av virkningen av capsaicin kunne gi innsikt i smertesignalering. Sammen med en postdoktor, Michael J. Caterina, bestemte Julius seg for å gjennomføre en objektiv funksjonell screening basert på antakelsen om at et enkelt gen kan gi capsaicinfølsomhet i celler som normalt er ufølsomme for capsaicin. For å finne dette antatte genet laget Julius og medarbeidere et cDNA-bibliotek fra gnager dorsal rotganglier som inneholder cellelegemene til de capsaicin-aktiverte sensoriske nevronene. Capsaicin-ufølsomme celler ble transfektert med partier av disse cDNA-ene og til slutt ble en enkelt cDNA-klon isolert som kunne gi respons til capsaicin [17] (Figur 1A). Det isolerte genet ble spådd å kode for et integrert membranprotein med seks transmembrandomener, og et homologisøk viste at det tilhørte superfamilien av transient reseptorpotensial (TRP) kationkanaler [18, 19]. Julius fortsatte å funksjonelt karakterisere TRPV1-reseptoren (den gang kalt vanilloidreseptor 1, VR1) ved ektopisk ekspresjon i celler og fant ut at de elektrofysiologiske egenskapene som ble fremkalt av capsaicine lignet de til kanaler som finnes i innfødte sensoriske nevroner. Han bemerket også at de transfekterte cellene ble følsomme for cytotoksiske effekter indusert av capsaicin og at de capsaicin-fremkalte responsene kunne blokkeres med en antagonist. Ytterligere karakterisering viste at TRPV1 ble uttrykt i nociceptive dorsalrotganglieneuroner, og ga dermed en forklaring på de selektive virkningene av capsaicin på disse cellene (figur 1B). Mens han undersøkte fysiologien til TRPV1, undersøkte Julius dens følsomhet for forhøyet temperatur og fant en uttalt aktivering av varme som førte til cellulær Ca2+-tilstrømning. Direkte måling av strømmer ved bruk av patch-clamp-opptak avslørte en spesifikk varmefremkalt membranstrøm med egenskaper som ligner på sensoriske nevroner. Videre hadde TRPV1 en aktiveringsterskel (over 40 °C) nær den psykofysiske terskelen for termisk smerte (Figur 1C).

Kort tid etter identifisering av TRPV1, fortsatte Julius med å vise at varme direkte aktiverer denne kanalen i fravær av andre faktorer, og at den fungerer som en molekylær integrator av smertefulle varmestimuli og kjemiske stimuli [20]. TRPV1 ble uttrykt i umyeliniserte nociseptive nevroner, men ikke i nevroner involvert i propriosepsjon, berørings- og trykkfølelse, i samsvar med dens rolle som transduser av skadelig varme. Rollen til TRPV1 som den eneste reseptoren aktivert av capsaicin og dens essensielle rolle for å transdusere de nociceptive, inflammatoriske og hypertermiske effektene av capsaicin ble senere etablert i mus. TRPV1 er også nødvendig for inflammatorisk varmehyperalgesi hos mus [21, 22]. Nyere kliniske studier av selektive TRPV1-antagonister bekrefter en viktig rolle for denne ionekanalen for sensing av skadelig varme hos mennesker [23, 24]. Den banebrytende oppdagelsen av TRPV1 som den capsaicin- og varmeaktiverte ionekanalen i 1997 åpnet feltet og representerte en landemerkeprestasjon i vår søken etter å forstå det molekylære og nevrale grunnlaget for termisk sensing.

Den generelle transmembrantopologien og underenhetsarkitekturen til TRPV1 og andre TRP-kanaler ligner på spenningsstyrte natrium- og kaliumkanaler [25, 26]. Strukturen til TRPV1 er bestemt ved kryo-elektronmikroskopi i et samarbeid mellom Julius og Yifan Cheng laboratorier. TRPV1 ser ut til å ha to porter som danner to fremtredende fysiske innsnevringer i hver ende av den kationledende poren [27, 28]. Capsaicin binder en lomme i TRPV1 som ligger dypt i membranen nær den cytoplasmatiske siden. En nylig strukturell studie viste at skadelig varme produserer to konformasjonsgateoverganger i capsaicin-bundne TRPV1-kanaler [29]. Den første overgangen primer kanalen for åpning, mens den andre fører til kanalåpning. De strukturelle studiene av TRPV1-kanaler har gitt viktig innsikt i mekanismer for deres ionepermeasjon, ligandgjenkjenning og gating, men mekanismene for deres aktivering av varme er ikke fullt ut forstått på strukturelt nivå. følelse.

Følelsen av skadelig varme

Mens TRPV1 ble funnet å ha en kritisk rolle for økt følsomhet for varme under betennelse, var det tydelig at andre varmefølsomme reseptorer må eksistere fordi dyr manglerTrpv1viste kun et mindre tap av akutt skadelig varmefølelse [21, 22, 30, 31]. I 2011 identifiserte Voets' gruppe TRPM3 som en andre sensor for skadelig varme iTrpv1knockout-mus [32]. Imidlertid inaktivering av beggeTrpv1ogTrpm3hos mus stumpe, men eliminerte ikke, refleksresponser på skadelig varme. Oppmerksomheten ble derfor rettet mot en tredje TRP-kanal, TRPA1, som ble oppdaget i 2004 som en transduser for skarpe kjemikalier uavhengig av Julius og Patapoutian laboratorier [33, 34]. TRPA1 er involvert i påvisning av et bredt utvalg av skadelige ytre stimuli, som aktive forbindelser i sennepsolje, pepperrot, kanel, hvitløk, nellik og ingefær, samt lipidforbindelser, miljøirriterende stoffer og andre kjemikalier [33-38] . TRPA1-ionekanalen er polymodal og kan aktiveres av ulike kjemiske stoffer, samt av kulde og varme på en måte som er forskjellig mellom pattedyrarter [39]. På grunn av denne kompleksiteten ble rollen for TRPA1 som en termosensor i pattedyrs sensoriske nevroner diskutert [36, 40-43]. Spørsmålet om hvilke ionekanaler som bidrar til skadelig varmefølelse hos mus ble løst da Voets' gruppe viste at den avhenger av en triade av ionekanaler, nemlig TRPV1, TRPM3 og TRPA1 [44].

Følelsen av kulde

Ikke-skadelig kuldefølelse hos mennesker og mus starter rundt 28°C og har en bemerkelsesverdig presisjon som oppdager endringer så små som 0,5°C i hudtemperatur [43, 45, 46]. I 2002 ble den sensoriske transduseren for kulde uavhengig oppdaget av laboratoriene i Julius og Patapout [47, 48] i funksjonelle skjermer basert på antakelsen om at mentol, en naturlig forbindelse som fremkaller følelsen av ufarlig kjølighet hos mennesker, binder en ionekanal som aktiveres av lav temperatur. Begge gruppene identifiserte TRPM8, enda et medlem av TRP-superfamilien, og fant at den aktiveres av lav temperatur i et heterologt ekspresjonssystem ved et temperaturområde der mennesker oppfatter ufarlig kulde [47, 48]. I samsvar med disse funnene fant Julius, Patapoutian og andre grupper uavhengig at sletting avTrpm8hos mus forårsaker tydelige underskudd i følelsen av ufarlig kulde [49-51]. Oppdagelsen av TRPM8 som en kaldsensor plasserte TRP-superfamilien i sentrum av termisk somatosensasjon og banet vei for identifisering av ytterligere TRP-kanaler som er ansvarlige for termisk sensasjon.

Følelsen av varme

Deteksjonen av endringer i hudtemperatur er svært presis, med varmeendringer oppdaget med perseptuelle terskler på rundt 1°C hos mennesker [45, 52]. I likhet med mennesker oppdager mus også subtile endringer i temperaturen i det varme området, og denne bemerkelsesverdige følsomheten for endringer i temperaturen er avhengig av TRP-kanaler. Mens TRPV1 i utgangspunktet kun ble betraktet som en reseptor for skadelig varme, fant påfølgende studier uventet at TRPV1 også bidrar til påvisning av ufarlig varme [43]. Videre identifiserte Peter McNaughtons gruppe en annen TRP-kanal, TRPM2, som en potensiell varmesensor. Sletting av genet for denne kanalen hos mus resulterte i underskudd i følelsen av ufarlige varme temperaturer i området (33-38°C) [53]. Nylig ble det funnet at diskriminering mellom varme og kjølige temperaturer avhenger av samtidig aktivering av varmefølende og hemming av kaldfølende nervefibre [54]. Det nye bildet er at TRPV1, TRPA1, TRPM2 og TRPM3 ionekanaler samlet fungerer som varme sensorer, men at varmefølelsen signaliseres pålitelig kun når aktiviteten i TRPM8 som inneholder kaldfølende nervefibre samtidig undertrykkes av varme temperaturer [54].

Som konklusjon satte den seminale oppdagelsen av TRPV1 i gang intens undersøkelse som nå har etablert den kritiske rollen til TRP-kanaler for termisk sensasjon (figur 2). Funnene viser at flere TRP-kanaler lukket ved forskjellige temperaturområder virker sammen for å kode for temperatur og varmeindusert smerte i det somatosensoriske nervesystemet. For tiden er viktige roller for TRPV1, TRPA1, TRPM3, TRPM2 og TRPM8 i temperaturføling blitt etablert eksperimentelt. Fremtidige studier vil sannsynligvis gi ytterligere innsikt i dette aktive forskningsfeltet.

Oppdagelsen av en virveldyr mekanosensitiv ionekanal

Et forspill

Eksistensen av en mekanosensitiv ionekanal for virveldyr ble foreslått for mer enn 40 år siden basert på data som viser raske membrandepolarisasjoner etter mekanisk stimulering av cochlea-hårceller i frosker [55]. Eksistensen av mekanosensitive kanaler ble imidlertid ikke etablert før på slutten av 1980-tallet da Ching Kung og Boris Martinac identifiserte og karakteriserte slike kanaler iEscherichia coli[5, 56, 57]. De identifiserte kanalene fungerer som kraftsensorer for tilpasning til miljøendringer og har en essensiell rolle da selv en mild endring i osmolaritet får bakterier til å lysere i fravær av mekanosensitive kanaler [58].

Funnet av en mekanosensitiv ionestrøm i rotte-dorsalrotganglieneuroner antydet at berøringsfølelse hos virveldyr også er avhengig av aktivering av en mekanosensitiv ionekanal [59]. Imidlertid har ortologer av kandidatkanaler tidligere identifisert iCaenorhabditt elegansogDrosophila melanogasterså ikke ut til å spille nøkkelroller for berøringsfølelse hos virveldyr [60]. Videre ble flere potensielt mekanosensitive kanaler identifisert hos virveldyr ikke bekreftet som kritiske berøringsreseptorer i funksjonelle eksperimenter [60-63]. Identiteten til reseptorene for somatisk mekanosensasjon hos pattedyr forble dermed en gåte.

Oppdagelsen av PIEZO2 som en mekanosensitiv ionekanal for berøring og propriosepsjon

Ardem Patapoutian ved Scripps Research, California utviklet en ny screeningtilnærming for å søke etter den unnvikende reseptoren for mekanosensasjon hos pattedyr. Sammen med postdoktoren Bertrand Coste identifiserte han en iboende mekanosensitiv cellelinje, kalt Neuro2A, ved å bruke kort og rask innrykk av plasmamembranen i kombinasjon med patchclamp-registrering for å oppdage enhver mulig strøm indusert av den mekaniske kraften (Figur 3A) [64 ]. Når den mekanosensitive Neuro2A-cellelinjen ble identifisert, utførte Patapoutian global ekspresjonsanalyse og identifiserte 72 kandidatgener som var spådd å kode for proteiner med minst to membranspennende domener, som inkluderte kjente ionekanaler og proteiner med ukjent funksjon. Kandidatgenene ble dempet én etter én av RNA-interferens og de transfekterte cellene ble testet for å bestemme om påføring av mekanisk kraft resulterte i en strøm som kunne registreres ved hjelp av patch-clamp. Knockdown av det endelige genet på listen, tidligere kjent som FAM38A, eliminerte den mekanisk aktiverte strømmen og det tilsvarende proteinet ble kalt PIEZO1 fra det greske ordet "piesi" som betyr trykk (Figur 3B, rødt datapunkt). Patapoutian fortsatte med å vise at ektopisk ekspresjon av PIEZO1 gjorde humane embryonale nyreceller (HEK-293) mekanosensitive, da trykk påført plasmamembranen induserte en stor strøm i disse cellene. En andre mekanosensitiv kanal, kalt PIEZO2, ble deretter oppdaget ved sekvenshomologi. De nylig identifiserte PIEZO-kanalene tilhørte en tidligere ukjent proteinfamilie som var tilstede i virveldyr og mange andre eukaryoter. PIEZO2, men ikke PIEZO1, ble funnet å komme til uttrykk i dorsalrotganglion sensoriske nevroner (Figur 3C) og knockdown av PIEZO2 opphevet mekanosensitiviteten til disse sensoriske nevronene (Figur 3D).

Direkte bevis på at PIEZO2 er sensoren for lett berøring ble etablert i 2014, da Patapoutian og andre forskere demonstrerte at Merkel-celler viser en PIEZO2-avhengig strøm fremkalt av rask berøring - og at denne strømmen er tilstrekkelig til å opprettholde aksjonspotensialskyting i taktile sensoriske afferenter [65-67]. Imidlertid, i samsvar med en "toreseptor-site-hypotese" [68], som sier at både Merkel-celler og innerverende sensoriske nevroner er mekanosensitive, forble hovedkomponenter av berøringsfølelse i fravær av Merkel-celleaktivitet. I en senere studie i 2014 konstruerte Patapoutian mus som mangler PIEZO2 i både Merkel-celler og voksne sensoriske nevroner. Disse musene var sterkt mangelfulle i lett berøringsfølelse uten svekkelse av termosensasjon [69]. I samsvar med disse funnene viser mennesker med tap av funksjonsmutasjoner i PIEZO2 også dype mangler i berøringsfølelse, inkludert teksturdiskriminering, håravbøyning samt taktil og vibrasjonsfølsomhet [70-73].

Patapout-gruppen demonstrerte også at PIEZO2 er den viktigste transduksjonskanalen for propriosepsjon hos mus, da fraværet resulterer i alvorlig ukoordinerte kroppsbevegelser og unormale lemmerposisjoner [74]. Lignende observasjoner ble også gjort hos mennesker som mangler funksjonell PIEZO2 [70, 72]. Den banebrytende oppdagelsen av PIEZO-proteiner som eksitatoriske ionekanaler direkte lukket av mekanisk kraft har revolusjonert nevrovitenskapsfeltet ved å gi et molekylært grunnlag for mekanosensasjon.

PIEZO-proteiner representerer en helt ny klasse mekanosensitive kanaler for virveldyr uten noen likhet med tidligere kjente ionekanalfamilier. De er de største transmembrane ionekanalunderenhetene identifisert til dags dato, sammensatt av 2500 aminosyrer og viser en unik 38 transmembran helixtopologi. Arbeid fra Patapoutian og andre laboratorier har avslørt den høye oppløsningsstrukturen til PIEZO1 og PIEZO2 og har vist at disse kanalene danner homotrimere strukturer med en sentral ioneledende pore og tre perifere store mekanosenserende propellformede blader [7578]. De tre bladene buer ut og opp og skaper en nano-bollekonfigurasjon i overflaten av cellemembranen [77-79]. Når en mekanisk kraft påføres membranen, flater de buede bladene ut og fører til åpningen av den sentrale poren. Den propelllignende strukturen med buede blader genererer en stor utvidelse av membranområdet i planet, noe som sannsynligvis forklarer den utsøkte mekanosensitiviteten til PIEZO-kanaler [77, 80]. Imidlertid er de nøyaktige mekanismene hvorved mekanisk kraft åpner den sentrale poren fortsatt ikke fullstendig forstått. Gjennom sin mekanosensitivitet tjener PIEZO-kanaler som allsidige mekanotransdusere i mange celletyper og konverterer mekanisk kraft til elektrokjemiske signaler (figur 4).

PIEZOs som mekanosensorer i indre organer

I 1938 ble Nobelprisen i fysiologi eller medisin tildeltCorneille Heymansfor å oppdage den sensoriske funksjonen til vagusnerven i reflekser, inkludert respirasjonsrefleksen som beskrevet av Hering og Breuer. I et samarbeid med andre forskningsgrupper viste Patapoutian lab at sletting avPiezo2i visceral nodose (vagal) sensoriske ganglieneuroner fra voksne mus førte til svekkelse av HeringBreuer-refleksen og økte respiratorisk tidalvolum. Videre sletting avPiezo2under utvikling forårsaket pustebesvær og død ved fødselen [81]. Dermed viser disse studiene at PIEZO2-kanaler som er tilstede på pulmonale strekkreseptorer i veggen av bronkier og bronkioler, aktiveres av store inspirasjoner og starter en refleks som beskytter lungen mot overoppblåsing.

Studier av glossopharyngeal- og vagusnervene av Corneille Heymans identifiserte også barorefleksen. Patapoutian og medarbeidere demonstrerte at den arterielle barorefleksen, som kontinuerlig overvåker og opprettholder blodtrykket, er avhengig av både PIEZO1 og PIEZO2 tilstede i nodose (vagus) og petrosale (glossofaryngeale) sensoriske nevronganglier. Mus manglerPiezo1ogPiezo2viser en labil hypertensjon og har økt blodtrykksvariabilitet, tilsvarende funnet hos mennesker med baroreflekssvikt [82, 83].

PIEZO2 er også viktig i mage-tarmkanalen hvor enterokromaffincellene er iboende mekanosensitive og frigjør hormoner og parakrine signalmolekyler som respons på mekanisk stimulering av gastrointestinalt luminalt innhold [84, 85]. Videre er PIEZO2 mekanosensoren i urotelceller og sensoriske nevroner i blæren. Mus og mennesker som mangler funksjonell PIEZO2 har derfor nedsatt urinblærekontroll [86].

PIEZO1 spiller en viktig rolle som sensor for mekaniske krefter i endotelceller, røde blodceller og osteoblaster hos mus. Sansingen av skjærstress i endotelceller er viktig for dannelsen av blodkar under utvikling, for angiogenese i voksent vev samt for regulering av vaskulær tonus [87-91]. I tillegg til sin rolle i blodkarintegriteten, er PIEZO1 også tilstede i røde blodlegemer der det er involvert i cellevolumhomeostase.Piezo1sletting hos mus fører til overhydrering av røde blodceller, mens en kjemisk forbindelse kalt Yoda1 som aktiverer PIEZO1 fører til dehydrering av røde blodceller [92]. Belastning indusert av mekaniske krefter er knyttet til skjelettremodellering, og hos mus er den mekaniske belastningsavhengige beindannelsen avhengig av PIEZO1 i osteoblaster, hvor den fungerer som en mekanotransduser [93-95].

Relevans for mennesker og medisin

Atferdsstudier av dyremodeller har vært avgjørende for vår forståelse av de molekylære mekanismene som ligger til grunn for temperatur og berøring. Det er imidlertid umulig å fullstendig rekapitulere menneskelige somatiske opplevelser hos dyr, og vi kan ikke virkelig vite om en gnager føler berøring eller propriosepsjon ved bare å studere reaksjonene. Studier på mennesker med genetiske mutasjoner i TRP- og PIEZO-kanaler har derfor gitt betydelig innsikt i rollene til disse kanalene i transdusering av temperatur, smerte, berøring, vibrasjon og propriosepsjon.

Menneskelig genetikk og temperaturfølende TRP-kanaler

Det er flere genetiske "TRP-kanalopatier" hos mennesker. Blant de temperaturfølende TRP-kanalene er en autosomal dominant TRPA1-kanalopati kalt familiært episodisk smertesyndrom type 1 forårsaket av en punktmutasjon i TRPA1 og manifestert av episoder med svekkende overkroppssmerter utløst av kulde, faste og fysisk stress [96]. Flere studier har undersøkt rollen til enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP-er) i TRP-kanalgener og identifisert en assosiasjon av TRPA1 710G>A med nevropatisk smerte og en paradoksal varmefølelse. I tillegg har TRPV1 1911A>G blitt assosiert med kald hypoalgesi [97], mens flere andre SNP-er i TRPV1 endrer følsomheten for capsaicin.

Mutasjoner i PIEZO2 påvirker berøringssansen, vibrasjonen og propriosepsjonen dypt

Patapoutian og flere andre forskere har rapportert at mutasjoner i PIEZO2-genet ligger til grunn for flere genetiske lidelser manifestert av endrede følelse av berøring, vibrasjon og propriosepsjon. Mens mus som mangler PIEZO2 dør ved fødselen på grunn av pustebesvær, overlever mennesker med bialleliske mutasjoner med tap av funksjon. Tap av funksjonsmutasjoner i PIEZO2-genet resulterer i en autosomal recessiv tilstand kalt distal arthrogryposis (DA) med medfødte sammentrekninger i flere ledd i fingre, føtter og tær sammen med svekket propriosepsjon og berøring (DAIPT) [7072, 98]. Ettersom flere familier med DAIPT fra forskjellige deler av verden har blitt rapportert og de fenotypiske manifestasjonene er bedre forstått, har det alternative navnet PIEZO2-mangelsyndrom blitt laget. Pasienter med PIEZO2-mangelsyndrom viser sterkt svekket propriosepsjon, følesans og vibrasjon. Dette resulterer i sensorisk ataksi, dysmetri, gangvansker, muskelsvakhet og atrofi, skoliose, hoftedysplasi og progressive skjelettkontrakturer. Disse pasientene har også mangler av interoceptive sensasjoner fra lungen som fører til perinatal pustebesvær og blæren som forårsaker svekkelser i vannlating [86]. Disse pasientene klarer ikke å utvikle sensibilisering og smertefulle reaksjoner på berøring etter hudbetennelse, noe som tyder på at en kritisk rolle for PIEZO2 er taktil allodyni [99]. Imidlertid har pasienter med PIEZO2-mangelsyndrom intakt følelse av ufarlig dypt trykk [100] og skadelige mekaniske smerteresponser [70, 99, 101].

Gain-of-function mutasjoner avPIEZO2forårsake autosomal dominant DA type 5, en form med fremtredende okulomotoriske symptomer [102, 103]. Andre autosomale dominante mutasjoner forårsaker DA type 3, også kalt Gordon-syndrom [103, 104], som skiller seg fra andre distale arthrogryposer ved tilstedeværelsen av kort vekst og ganespalte.PIEZO2gain-of-function mutasjoner er også rapportert i Marden-Walker Syndrome, en DA-form preget av psykomotorisk retardasjon, mikrognati og kyphoscoliosis [103].

Mutasjoner i PIEZO1 svekker fysiologiske funksjoner til røde blodceller og utviklingen av lymfesystemet

Mus som mangler PIEZO1 dør embryonisk, mens mennesker med bialleliske mutasjoner med tap av funksjon overlever. Patapoutian og flere andre forskere har vist at bialleliske mutasjoner med tap av funksjon eller sammensatte heterozygote mutasjoner i PIEZO1 forårsaker en autosomal recessiv, unik form for generalisert lymfatisk dysplasi, kjent som lymfatisk misdannelse 6 [105, 106]. Det er preget av generelt lymfødem i ansiktet og lemmer og indikerer at PIEZO1 er involvert i utviklingen av de tilsvarende lymfatiske strukturene.

Gain-of-function mutasjoner iPIEZO1fører til en autosomal dominant hemolytisk anemi kalt dehydrert arvelig stomatocytose (DHS) eller arvelig xerocytose [107-109]. Denne anemien er preget av makrocytose, tilstedeværelsen av stomatocytter og dehydrering av røde blodlegemer. Dehydreringen er forårsaket av en defekt i cellulært kationinnhold og noen pasienter har en pseudohyperkalemi. Punktmutasjoner som ligger til grunn for DHS er funnet ved sterkt konserverte rester i den C-terminale halvdelen av PIEZO1-proteinet.

Patapoutian har vist at en gain-of-function E756delPIEZO1allel forårsaker dehydrering av røde blodlegemer og reduserer risikoen for alvorligPlasmodium falciparuminfeksjon [110, 111]. Denne allelen er svært utbredt og beriket hos afrikanere, noe som øker muligheten for at den er under positiv seleksjon på grunn av malaria. E756delPIEZO1allel er også knyttet til økt omsetning av røde blodlegemer og forhøyet serumjern hos afrikanske individer [112].

Avsluttende kommentarer

De banebrytende oppdagelsene av TRPV1-, TRPM8- og PIEZO-kanalene til årets nobelprisvinnere har gjort det mulig for oss å forstå hvordan varme, kulde og mekanisk kraft sanses og transformeres til nerveimpulser som gjør oss i stand til å oppfatte og tilpasse oss verden rundt oss. TRP-kanalene er sentrale for vår evne til å oppfatte temperatur. PIEZO2-kanalen gir oss berøring og propriosepsjon. TRP- og PIEZO-kanaler bidrar også til en rekke ekstra fysiologiske funksjoner avhengig av temperaturføling eller mekaniske stimuli (figur 5). Intensiv pågående forskning som stammer fra årets Nobelpris-tildelte funn er fokusert på å belyse funksjonene til disse reseptorene i en rekke fysiologiske prosesser og å utvikle behandlinger for et bredt spekter av sykdomstilstander, inkludert kronisk smerte.

Patrik Ernfors, PhD, professor ved Karolinska Institutet
Medlem av Nobelkomiteen

Abdel El Manira, PhD, professor ved Karolinska Institutet
Medlem av Nobelkomiteen

Per Svenningsson, MD PhD, professor ved Karolinska Institutet
Medlem av Nobelkomiteen

Illustrasjoner: Mattias Karlén

Nobelforsamlingen, bestående av 50 professorer ved Karolinska Institutet, deler ut Nobelprisen i fysiologi eller medisin. Nobelkomiteen vurderer nominasjonene. Siden 1901 har Nobelprisen blitt delt ut til forskere som har gjort de viktigste funnene til fordel for menneskeheten.

Nobel Prize® er det registrerte varemerket for Nobel Foundation

Referanser

1. DeLeo, J.A.,Grunnleggende vitenskap om smerte.J Bone Joint Surg Am, 2006.88 Suppl 2: s. 58-62.
2. Melzack, R. og P.D. Vegg,Om arten av kutane sensoriske mekanismer.Brain, 1962.85: s. 331-56.
3. Norrsell, U., S. Finger og C. Lajonchere,Kutane sanseflekker og "loven om spesifikke nerveenergier": historie og utvikling av ideer.Brain Res Bull, 1999.48(5): s. 457-65.
4. Hvis, C.,Et mulig samlende prinsipp for mekanosensasjon.Naturen, 2005.436(7051): s. 647-54.
5. Martinac, B., M. Buechner, A.H. Delcour, J. Adler og C. Kung,Trykkfølsom ionekanal i Escherichia coli.Proc Natl Acad Sci U S A, 1987.84(8 poeng. 2297-301.
6. Handler, A. og D.D. Ginty,De mekanosensoriske nevronene til berøring og deres aktiveringsmekanismer.Nat Rev Neurosci, 2021.22(9): s. 521-537.
7. Bessou, P. og E.R. Perl,Respons av kutane sensoriske enheter med umyeliniserte fibre på skadelige stimuli.J Neurophysiol, 1969.32(6): s. 1025-43.
8. Burgess, P.R. og E.R. Perl,Myeliniserte afferente fibre som reagerer spesifikt på skadelig stimulering av huden.J Physiol, 1967.190(3): s. 541-62.
9. Lee, T.S.,Fysiologisk smaksvetting i varmt klima.J Physiol, 1954.124(3): s. 528-42.
10. Jancsó, G., E. Kiraly og A. Jancsó-Gábor,Farmakologisk indusert selektiv degenerasjon av kjemosensitive primære sensoriske nevroner.Nature, 1977.270(5639): s. 741-3.
11. Dray, A., J. Bettaney og P. Forster,Handlinger av capsaicin på perifere nociceptorer av den neonatale rotteryggmargen in vitro: avhengighet av ekstracellulære ioner og uavhengighet av andre budbringere.British Journal of Pharmacology, 1990.101(3): s. 727-733.
12. Marsh, S.J., C.E. Stansfeld, D.A. Brown, R. Davey og D. McCarthy,Virkningsmekanismen til capsaicin på sensoriske C-type nevroner og deres aksoner in vitro.Nevrovitenskap, 1987.23(1): s. 275-89.
13. Szallasi, A. og P.M. Blumberg,Spesifikk binding av resiniferatoksin, en ultrapotent capsaicin-analog, av dorsalrotganglionmembraner.Brain Res, 1990.524(1): s. 106-11.
14. Wood, J.N., J. Winter, I.F. James, H.P. Rang, J. Yeats og S. Bevan,Capsaicin-induserte ionestrømmer i dorsale rotganglionceller i kultur.J Neurosci, 1988.8(9): s. 3208-20.
15. Cesare, P. og P. McNaughton,En ny varmeaktivert strøm i nociseptive nevroner og dens sensibilisering av bradykinin.Proc Natl Acad Sci U S A, 1996.93(26): s. 15435-9.
16. Reichling, D.B. og J.D. Levine,Varmeoverføring i rottesensoriske nevroner ved kalsiumavhengig aktivering av en kationkanal.Proc Natl Acad Sci U S A, 1997.94(13): s. 7006-11.
17. Caterina, M.J., M.A. Schumacher, M. Tominaga, T.A. Rosen, J.D. Levine og D. Julius,Capsaicinreseptoren: en varmeaktivert ionekanal i smertebanen.Nature, 1997.389(6653): s. 816-24.
18. Clapham, D.E.,TRP-kanaler som cellulære sensorer.Naturen, 2003.426(6966): s. 517-24.
19. Voets, T., K. Talavera, G. Owsianik og B. Nilius,Sensing med TRP-kanaler.Nat Chem Biol, 2005.1(2): s. 85-92.
20. Tominaga, M., M.J. Caterina, A.B. Malmberg, T.A. Rosen, H. Gilbert, K. Skinner, B.E. Raumann, A.I. Basbaum og D. Julius,Den klonede capsaicinreseptoren integrerer flere smerteproduserende stimuli.Neuron, 1998.21(3): s. 531-43.
21. Caterina, M.J., A. Leffler, A.B. Malmberg, W.J. Martin, J. Trafton, K.R. Petersen-Zeitz, M. Koltzenburg, A.I. Basbaum og D. Julius,Nedsatt nocisepsjon og smertefølelse hos mus som mangler capsaicinreseptoren.Vitenskap, 2000.288(5464): s. 306-13.
22. Davis, J.B., J. Gray, M.J. Gunthorpe, J.P. Hatcher, P.T. Davey, P. Overend, M.H. Harries, J. Latcham, C. Clapham, K. Atkinson, S.A. Hughes, K. Rance, E. Grau, A.J. Harper, P.L. Pugh, D.C. Rogers, S. Bingham, A. Randall og S.A. Sheardown,Vanilloid reseptor-1 er avgjørende for inflammatorisk termisk hyperalgesi.Natur, 2000.405(6783): s. 183-187.
23. Fernández-Carvajal, A., R. González-Muñiz, G. Fernández-Ballester og A. Ferrer-Montiel,Undersøkende legemidler i tidlig fase kliniske studier rettet mot termotransient reseptorpotensial (termoTRP) kanaler.Expert Opin Investig Drugs, 2020.29(11): s. 1209-1222.
24. Manitpisitkul, P., A. Mayorga, K. Shalaida, M. De Meulder, G. Romano, C. Jun og J.A. Moyer,Sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetiske og farmakodynamiske lærdommer fra en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert, sekvensiell gruppe først-i-menneske-studie av TRPV1-antagonisten, JNJ-38893777, i friske menn.Clinical Drug Investigation, 2015.35(6): s. 353-363.
25. Catterall, W.A., G. Wisedchaisri og N. Zheng,Det kjemiske grunnlaget for elektrisk signalering.Nat Chem Biol, 2017.1. 3(5): s. 455-463.
26. Long, S.B., X. Tao, E.B. Campbell og R. MacKinnon,Atomstruktur av en spenningsavhengig K+-kanal i et lipidmembranlignende miljø.Naturen, 2007.450(7168): s. 376-82.
27. Cao, E., M. Liao, Y. Cheng og D. Julius,TRPV1-strukturer i distinkte konformasjoner avslører aktiveringsmekanismer.Natur, 2013.504(7478): s. 113-8.
28. Liao, M., E. Cao, D. Julius og Y. Cheng,Strukturen til TRPV1-ionekanalen bestemt ved elektronkryo-mikroskopi.Natur, 2013.504(7478): s. 107-12.
29. Kwon, D.H., F. Zhang, Y. Suo, J. Bouvette, M.J. Borgnia og S.Y. Lee,Varmeavhengig åpning av TRPV1 i nærvær av capsaicin.Nat Struct Mol Biol, 2021.28(7): s. 554-563.
30. Hoffmann, T., K. Kistner, F. Miermeister, R. Winkelmann, J. Wittmann, M.J. Fischer, C. Weidner og P.W. hjort,TRPA1 og TRPV1 er forskjellig involvert i varmenociception av mus.Eur J Pain, 2013.17(10): s. 1472-82.
31. Woodbury, C.J., M. Zwick, S. Wang, J.J. Lawson, M.J. Caterina, M. Koltzenburg, K.M. Albers, H.R. Koerber og B.M. Davis,Nociceptorer som mangler TRPV1 og TRPV2 har normale varmeresponser.J Neurosci, 2004.24(28): s. 6410-5.
32. Vriens, J., G. Owsianik, T. Hofmann, S.E. Philipp, J. Stab, X. Chen, M. Benoit, F. Xue, A. Janssens, S. Kerselaers, J. Oberwinkler, R. Vennekens, T. Gudermann, B. Nilius og T. Voets,TRPM3 er en nociceptorkanal involvert i deteksjon av skadelig varme.Neuron, 2011.70(3): s. 482-94.
33. Bandell, M., G.M. Story, S.W. Hwang, V. Viswanath, S.R. Eid, M.J. Petrus, T.J. Earley og Patapoutian,Skadelig kald ionekanal TRPA1 aktiveres av skarpe forbindelser og bradykinin.Neuron, 2004.41(6): s. 849-57.
34. Jordt, S.E., D.M. Bautista, H.H. Chuang, D.D. McKemy, P.M. Zygmunt, E.D. Högstätt, I.D. Meng og D. Julius,Sennepsoljer og cannabinoider begeistrer sensoriske nervefibre gjennom TRP-kanalen ANKTM1.Naturen, 2004.427(6971): s. 260-5.
35. Bautista, D.M., P. Movahed, A. Hinman, H.E. Axelsson, O. Sterner, E.D. Högestätt, D. Julius, S.E. Jordt og P.M. Zygmunt,Stigende produkter fra hvitløk aktiverer den sensoriske ionekanalen TRPA1.Proc Natl Acad Sci U S A, 2005.102(34): s. 12248-52.
36. Kwan, K.Y., A.J. Allchorne, M.A. Vollrath, A.P. Christensen, D.S. Zhang, C.J. Woolf og D.P. Corey,TRPA1 bidrar til kulde, mekanisk og kjemisk nocisepsjon, men er ikke avgjørende for hårcelletransduksjon.Neuron, 2006.50(2): s. 277-89.
37. Macpherson, L.J., B.H. Geierstanger, V. Viswanath, M. Bandell, S.R. Eid, S. Hwang og A. Patapoutian,Hvitløkens skarphet: aktivering av TRPA1 og TRPV1 som svar på allicin.Curr Biol, 2005.15(10): s. 929-34.
38. Talavera, K., J.B. Startek, J. Alvarez-Collazo, B. Boonen, Y.A. Alpizar, A. Sanchez, R. Naert og B. Nilius,Pattedyr Transient Reseptor Potensial TRPA1-kanaler: Fra struktur til sykdom.Physiol Rev, 2020.100(2): s. 725-803.
39. Laursen, W.J., E.O. Anderson, L.J. Hofstaetter, S.N. Bagriantsev og E.O. Gracheva,Artsspesifikk temperaturfølsomhet for TRPA1.Temperatur (Austin, Tex.), 2015.2(2): s. 214-226.
40. Bautista, D.M., S.-E. Jordt, T. Nikai, P.R. Tsuruda, A.J. Read, J. Poblete, E.N. Yamoah, A.I. Basbaum og D. Julius,TRPA1 medierer de inflammatoriske virkningene av miljøirritanter og proalgetiske midler.Cell, 2006.124(6): s. 1269-1282.
41. Karashima, Y., K. Talavera, W. Everaerts, A. Janssens, K.Y. Kwan, R. Vennekens, B. Nilius og T. Voets,TRPA1 fungerer som en kuldesensor in vitro og in vivo.Proc Natl Acad Sci U S A, 2009.106(4): s. 1273-8.
42. Parthi, L., T.I. Kichko, M. Eberhardt, E.D. Högestätt, P. Kjellbom, U. Johansson, P.W. Reeh, A. Leffler, M.R. Filipovic og P.M. Zygmunt,Human TRPA1 er en varmesensor som viser egen U-formet termosensitivitet.Sci Rep, 2016.6: s. 28763.
43. Yarmolinsky, D.A., Y. Peng, L.A. Pogorzala, M. Rutlin, M.A. Hoon og C.S. Zuker,Koding og plastisitet i pattedyrets termosensoriske system.Neuron, 2016.92(5): s. 1079-1092.
44. Vandewauw, I., K. De Clercq, M. Mulier, K. Held, S. Pinto, N. Van Ranst, A. Segal, T. Voet, R. Vennekens, K. Zimmermann, J. Vriens og T. føtter,En TRP-kanaltrio medierer akutt skadelig varmeføling.Natur, 2018.555(7698): s. 662-666.
45. Frenzel H, Bohlender J, Pinsker K, Wohlleben B, Tank J, S.G. Lechner, D. Schiska, T. Jaijo, F. Rüschendorf, K. Saar, J. Jordan, J.M. Millán, M. Gross og G.R. Levin,Et genetisk grunnlag for mekanosensoriske egenskaper hos mennesker.PLoS Biol, 2012.10(5): s. e1001318.
46. Johnson, K.O., I. Darian-Smith og C. LaMotte,Perifere nevrale determinanter for temperaturdiskriminering hos mennesker: en korrelativ studie av responser på avkjølende hud.J Neurophysiol, 1973.36(2): s. 347-70.
47. McKemy, D.D., W.M. Neuhausser og D. Julius,Identifisering av en kald reseptor avslører en generell rolle for TRP-kanaler i termosensasjon.Natur, 2002.416(6876): s. 52-8.
48. Peier, A.M., A. Moqrich, A.C. Hergarden, A.J. Reeve, D.A. Andersson, G.M. Story, T.J. Earley, I. Dragoni, P. McIntyre, S. Bevan og A. Patapoutian,En TRP-kanal som registrerer kuldestimuli og mentol.Cell, 2002.108(5): s. 705-15.
49. Bautista, D.M., J. Siemens, J.M. Glazer, P.R. Tsuruda, A.I. Basbaum, C.L. Stucky, S.E. Jordt og D. Julius,Mentolreseptoren TRPM8 er den viktigste detektoren for kulde i miljøet.Naturen, 2007.448(7150): s. 204-8.
50. Colburn, R.W., M.L. Lubin, D.J. Stone, Y. Wang, D. Lawrence, Michael R. D’Andrea, M.R. Brandt, Y. Liu, C.M. Flores og N. Qin,Dempet kuldefølsomhet i TRPM8 nullmus.Neuron, 2007.54(3): s. 379-386.
51. Dhaka, A., A.N. Murray, J. Mathur, T.J. Earley, M.J. Petrus og A. Patapoutian,TRPM8 er nødvendig for kaldfølelse hos mus.Neuron, 2007.54(3): s. 371-8.
52. Stevens, J.C. og K.K. Choo,Temperaturfølsomhet på kroppsoverflaten over levetiden.Somatosens Mot Res, 1998.15(1): s. 13-28.
53. Tan, C.H. og P.A. McNaughton,TRPM2-ionekanalen er nødvendig for følsomhet for varme.Natur, 2016.536(7617): s. 460-3.
54. Paricio-Montesinos, R., F. Schwaller, A. Udhayachandran, F. Rau, J. Walcher, R. Evangelista, J. Vriens, T. Voets, J.F.A. Poulet og G.R. Lewin,Den sensoriske kodingen av varm persepsjon.Neuron, 2020.106(5): s. 830-841.e3.
55. Corey, D.P. og A.J. Hudspeth,Responslatens for virveldyrhårceller.Biofysisk tidsskrift, 1979.26(3): s. 499-506.
56. Delcour, A.H., B. Martinac, J. Adler og C. Kung,Modifisert rekonstitusjonsmetode brukt i patch-clamp-studier av Escherichia coli-ionekanaler.Biophys J, 1989.56(3): s. 631-6.
57. Sukharev, S.I., P. Blount, B. Martinac, F.R. Blattner og C. Kung,En mekanosensitiv kanal med stor konduktans i E. coli kodet av mscL alene.Nature, 1994.368(6468): s. 265-8.
58. Levina, N., S. Tötemeyer, N.R. Stokes, P. Louis, M.A. Jones og I.R. Booth,Beskyttelse av Escherichia coli-celler mot ekstrem turgor ved aktivering av MscS og MscL mekanosensitive kanaler: identifikasjon av gener som kreves for MscS-aktivitet.Embo j, 1999.18(7): s. 1730-7.
59. McCarter, G.C., D.B. Reichling og J.D. Levine,Mekanisk transduksjon av rotte dorsal rot ganglion nevroner in vitro.Neurosci Lett, 1999.273(3): s. 179-82.
60. Chalfie, M.,Nevrosensorisk mekanotransduksjon.Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2009.10(1): s. 44-52.
61. Jin, P., L.Y. Jan, og Y.-N. Jan,Mekanosensitive ionekanaler: strukturelle egenskaper som er relevante for mekanotransduksjonsmekanismer.Årlig gjennomgang av nevrovitenskap, 2020.43(1): s. 207-229.
62. Kefauver, J.M., A.B. Ward og A. Patapoutian,Oppdagelser i struktur og fysiologi av mekanisk aktiverte ionekanaler.Natur, 2020.587(7835): s. 567-576.
63. Ranade, S.S., R. Syeda og A. Patapoutian,Mekanisk aktiverte ionekanaler.Neuron, 2015.87(6): s. 1162-1179.
64. Coste, B., J. Mathur, M. Schmidt, T.J. Earley, S. Ranade, M.J. Petrus, A.E. Dubin og A. Patapoutian,Piezo1 og Piezo2 er essensielle komponenter i distinkte mekanisk aktiverte kationkanaler.Vitenskap, 2010.330(6000): s. 55-60.
65. Ikeda, R., M. Cha, J. Ling, Z. Jia, D. Coyle og J.G. Gu,Merkel-celler transduserer og koder for taktile stimuli for å drive Aβ-afferente impulser.Cell, 2014.157(3): s. 664-75.
66. Maksimovic, S., M. Nakatani, Y. Baba, A.M. Nelson, K.L. Marshall, S.A. Wellnitz, P. Firozi, S.H. Woo, S. Ranade, A. Patapoutian og E.A. Lumpkin,Epidermale Merkel-celler er mekanosensoriske celler som stiller inn pattedyrs berøringsreseptorer.Natur, 2014.509(7502): s. 617-21.
67. Woo, S.H., S. Ranade, A.D. Weyer, A.E. Dubin, Y. Baba, Z. Qiu, M. Petrus, T. Miyamoto, K. Reddy, E.A. Lumpkin, C.L. Stucky og A. Patapoutian.Piezo2 er nødvendig for Merkel-celle mekanotransduksjon.Natur, 2014.509(7502): s. 622-6.
68. Yamashita, Y. og H. Ogawa,Sakte tilpasning av kutane mekanoreseptor afferente enheter assosiert med Merkel-celler i frosker og effekter av likestrøm.Somatosens Mot Res, 1991.8(1): s. 87-95.
69. Ranade, S.S., S.H. Woo, A.E. Dubin, R.A. Moshourab, C. Wetzel, M. Petrus, J. Mathur, V. Bégay, B. Coste, J. Mainquist, A.J. Wilson, A.G. Francisco, K. Reddy, Z. Qiu, J.N. Wood, G.R. Lewin og A. Patapoutian,Piezo2 er den viktigste transduseren av mekaniske krefter for berøringsfølelse hos mus.Natur, 2014.516(7529): s. 121-5.
70. Chesler, A.T., M. Szczot, D. Bharucha-Goebel, M. Čeko, S. Donkervoort, C. Laubacher, L.H. Hayes, K. Alter, C. Zampieri, C. Stanley, A.M. Innes, J.K. Mah, C.M. Grosmann, N. Bradley, D. Nguyen, A.R. Foley, C.E. Le Pichon og C.G. Bönnemann,Rollen til PIEZO2 i menneskelig mekanosensasjon.N Engl J Med, 2016.375(14): s. 1355-1364.
71. Haliloglu, G., K. Becker, C. Temucin, B. Talim, N. Küçükşahin, M. Pergande, S. Motameny, P. Nürnberg, U. Aydingoz, H. Topaloglu og S. Cirak,Recessiv PIEZO2-stoppmutasjon forårsaker distal arthrogryposis med distal muskelsvakhet, skoliose og propriosepsjonsdefekter.J Hum Genet, 2017.62(4): s. 497-501.
72. Mahmud, A.A., N.A. Nahid, C. Nassif, M.S. Sayeed, M.U. Ahmed, M. Parveen, M.I. Khalil, M.M. Islam, Z. Nahar, F. Rypens, F.F. Hamdan, G.A. Rouleau, A. Hasnat og J.L. Michaud,Tap av propriosepsjonen og berøringsfølelseskanalen PIEZO2 hos søsken med en progressiv form for kontrakturer.Clin Genet, 2017.91(3): s. 470-475.
73. von Buchholtz, L.J., N. Ghitani, R.M. Lam, J.A. Licholai, A.T. Chesler og N.J.P. Ryba,Dekoding av cellulære mekanismer for mekanosensorisk diskriminering.Neuron, 2021.109(2): s. 285-298.e5.
74. Woo, S.H., V. Lukacs, J.C. de Nooij, D. Zaytseva, C.R. Criddle, A. Francis, T.M. Jessell, K.A. Wilkinson og A. Patapoutian, 1999.Piezo2 er den viktigste mekanotransduksjonskanalen for propriosepsjon.Nat Neurosci, 2015.18(12): s. 1756-62.
75. Ge, J., W. Li, Q. Zhao, N. Li, M. Chen, P. Zhi, R. Li, N. Gao, B. Xiao og M. Yang,Arkitektur av pattedyrs mekanosensitive Piezo1-kanalen.Natur, 2015.527(7576): s. 64-9.
76. Saotome, K., S.E. Murthy, J.M. (1999). Kefauver, T. Whitwam, A. Patapoutian og A.B. Avdeling,Strukturen til den mekanisk aktiverte ionekanalen Piezo1.Natur, 2018.554(7693): s. 481-486.
77. Wang, L., H. Zhou, M. Zhang, W. Liu, T. Deng, Q. Zhao, Y. Li, J. Lei, X. Li og B. Xiao,Struktur og mekanogering av pattedyrets taktile kanal PIEZO2.Natur, 2019.573(7773): s. 225-229.
78. Zhao, Q., H. Zhou, S. Chi, Y. Wang, J. Wang, J. Geng, K. Wu, W. Liu, T. Zhang, M.Q. Dong, J. Wang, X. Li og B. Xiao,Struktur og mekanogeringsmekanisme til Piezo1-kanalen.Natur, 2018.554(7693): s. 487-492.
79. Guo, Y.R. og R. MacKinnon,Strukturbasert membrankuppelmekanisme for piezomekanosensitivitet.Elife, 2017.6.
80. Jiang, Y., X. Yang, J. Jiang og B. Xiao,Strukturelle design og mekanogerende mekanismer for de mekanosensitive piezokanalene.Trends Biochem Sci, 2021.46(6): s. 472-488.
81. Nonomura, K., S.H. Woo, R.B. Chang, A. Gillich, Z. Qiu, A.G. Francisco, S.S. Ranade, S.D. Liberles og A. Patapoutian,Piezo2 registrerer luftveisstrekk og medierer lungeinflasjonsindusert apné.Natur, 2017.541(7636): s. 176-181.
82. Min, S., R.B. Chang, S.L. Prescott, B. Beeler, N.R. Joshi, D.E. Strochlic og S.D. Liberles,Arterielle baroreseptorer registrerer blodtrykk gjennom dekorerte aortaklør.Cell Rep, 2019.29(8 poeng. 2192-2201.e3.
83. Zeng, W.Z., K.L. Marshall, S. Min, I. Daou, M.W. Chapleau, F.M. Abboud, S.D. Liberles og Patapoutian,PIEZOs medierer nevronal sensing av blodtrykk og baroreseptorrefleksen.Vitenskap, 2018.362(6413): s. 464-467.
84. Alkain, C., K.R. Knutson, A.J. Treichel, G. Yildiz, P.R. Strege, D.R. Linden, J.H. Li, A.B. Leiter, J.H. Szurszewski, G. Farrugia og A. Beyder, 1999.En populasjon av tarmepitel enterokromaffinceller er mekanosensitive og krever Piezo2 for å konvertere kraft til serotoninfrigjøring.Proc Natl Acad Sci U S A, 2018.115(32): s. E7632-e7641.
85. Wang, F., K. Knutson, C. Alcaino, D.R. Linden, S.J. Gibbons, P. Kashyap, M. Grover, R. Oeckler, P.A. Gottlieb, H.J. Li, A.B. Leiter, G. Farrugia og A. Beyder,Mekanosensitiv ionekanal Piezo2 er viktig for enterokromaffincellerespons på mekaniske krefter.J Physiol, 2017.595(1): s. 79-91.
86. Marshall, K.L., D. Saade, N. Ghitani, A.M. Coombs, M. Szczot, J. Keller, T. Ogata, I. Daou, L.T. Stowers, C.G. Bönnemann, A.T. Chesler og A. Patapoutian,PIEZO2 i sensoriske nevroner og urotelceller koordinerer vannlating.Natur, 2020.588(7837): s. 290-295.
87. Li, J., B. Hou, S. Tumova, K. Muraki, A. Bruns, M.J. Ludlow, A. Sedo, A.J. Hyman, L. McKeown, R.S. Young, N.Y. Yuldasheva, Y. Majeed, L.A. Wilson, B. Rode, M.A. Bailey, H.R. Kim, Z. Fu, D.A. Carter, J. Bilton, H. Imrie, P. Ajuh, T.N. Kjære R.M. Cubbon, M.T. Kearney, R.K. Prasad, P.C. Evans, J.F. Ainscough og D.J. bøk,Piezo1-integrasjon av vaskulær arkitektur med fysiologisk kraft.Natur, 2014.515(7526): s. 279-282.
88. Ranade, S.S., Z. Qiu, S.H. Woo, S.S. Hur, S.E. Murthy, S.M. Cahalan, J. Xu, J. Mathur, M. Bandell, B. Coste, Y.S. Li, S. Chien og A. Patapoutian,Piezo1, en mekanisk aktivert ionekanal, er nødvendig for vaskulær utvikling hos mus.Proc Natl Acad Sci U S A, 2014.111(28): s. 10347-52.
89. Retaileau, K., F. Duprat, M. Arhatte, S.S. Ranade, R. Peyronnet, J.R. Martins, M. Jodar, C. Moro, S. Offermanns, Y. Feng, S. Demolombe, A. Patel og E. Æret,Piezo1 i glatte muskelceller er involvert i hypertensjonsavhengig arteriell ombygging.Cell Rep, 2015.1. 3(6): s. 1161-1171.
90. Rode, B., J. Shi, N. Endesh, M.J. Drinkhill, P.J. Webster, S.J. Lotteau, M.A. Bailey, N.Y. Yuldasheva, M.J. Ludlow, R.M. Cubbon, J. Li, T.S. Futers, L. Morley, H.J. Gaunt, K. Marszalek, H. Viswambharan, K. Cuthbertson, P.D. Baxter, R. Foster, P. Sukumar, A. Weightman, S.C. Calaghan, S.B. Wheatcroft, M.T. Kearney og D.J. bøk,Piezo1-kanaler registrerer fysisk aktivitet i hele kroppen for å tilbakestille kardiovaskulær homeostase og forbedre ytelsen.Nat Common, 2017.8(1): s. 350.
91. Wang, S., R. Chennupati, H. Kaur, A. Iring, N. Wettschureck og S. Offermanns,Endotelkationkanal PIEZO1 kontrollerer blodtrykket ved å formidle strømningsindusert ATP-frigjøring.J Clin Invest, 2016.126(12): s. 4527-4536.
92. Cahalan, S.M., V. Lukacs, S.S. Ranade, S. Chien, M. Bandell og A. Patapoutian,Piezo1 kobler mekaniske krefter til volumet av røde blodlegemer.Elife, 2015.4.
93. Li, X., L. Han, I. Nookaew, E. Mannen, M.J. Silva, M. Almeida og J. Xiong,Stimulering av Piezo1 ved hjelp av mekaniske signaler fremmer beinanabolisme.Elife, 2019.8.
94. Sun, W., S. Chi, Y. Li, S. Ling, Y. Tan, Y. Xu, F. Jiang, J. Li, C. Liu, G. Zhong, D. Cao, X. Jin, D ... Zhao, X. Gao, Z. Liu, B. Xiao og Y. Li,Den mekanosensitive Piezo1-kanalen er nødvendig for beindannelse.Elife, 2019.8.
95. Wang, L., X. You, S. Lotinun, L. Zhang, N. Wu og W. Zou,Mekanisk sanseprotein PIEZO1 regulerer benhomeostase via osteoblast-osteoklast-krysstale.Nat Common, 2020.11(1): s. 282.
96. Kremeyer, B., F. Lopera, J.J. Cox, A. Momin, F. Rugiero, S. Marsh, C.G. Woods, N.G. Jones, K.J. Paterson, F.R. Fricker, A. Villegas, N. Acosta, N.G. Pineda-Trujillo, J.D. Ramírez, J. Zea, M.W. Burley, G. Bedoya, D.L. Bennett, J.N. Wood og A. Ruiz-Linares,En gain-of-function mutasjon i TRPA1 forårsaker familiært episodisk smertesyndrom.Neuron, 2010.66(5): s. 671-80.
97. Binder, A., D. May, R. Baron, C. Maier, T.R. Tölle, R.D. Treede, A. Berthele, F. Faltraco, H. Flor, J. Gierthmühlen, S. Haenisch, V. Huge, W. Magerl, C. Maihöfner, H. Richter, R. Rolke, Scherens, N. Uçeyler , M. Ufer, G. Wasner, J. Zhu og I. Cascorbi,Forbigående reseptorpotensialkanalpolymorfismer er assosiert med den somatosensoriske funksjonen hos nevropatiske smertepasienter.PLoS One, 2011.6(3): s. e17387.
98. Delle Vedove, A., M. Storbeck, R. Heller, I. Hölker, M. Hebbar, A. Shukla, O. Magnusson, S. Cirak, K.M. Girisha, M. O'Driscoll, B. Loeys og B. Wirth,Biallelisk tap av propriosepsjon-relatert PIEZO2 forårsaker muskelatrofi med perinatal respirasjonsbesvær, artrogrypose og skoliose.Am J Hum Genet, 2016.99(5): s. 1206-1216.
99. Szczot, M., J. Liljencrantz, N. Ghitani, A. Barik, R. Lam, J.H. Thompson, D. Bharucha-Goebel, D. Saade, A. Necaise, S. Donkervoort, A.R. Foley, T. Gordon, L. Case, M.C. Bushnell, C.G. Bonnemann og A.T. Chesler,PIEZO2 medierer skadeindusert taktil smerte hos mus og mennesker.Sci Transl Med, 2018.10(462).
100. Case, L.K., J. Liljencrantz, N. Madian, A. Necaise, J. Tubbs, M. McCall, M.L. Bradson, M. Szczot, M.H. Pitcher, N. Ghitani, E. Frangos, J. Cole, D. Bharucha-Goebel, D. Saade, T. Ogata, S. Donkervoort, A.R. Foley, C.G. Bönnemann, H. Olausson, M.C. Bushnell og A.T. Chesler,Uskadelig trykkfølelse krever afferenter av A-type, men ikke funksjonelle ΡΙΕΖΟ2-kanaler hos mennesker.Nat Common, 2021.12(1): s. 657.
101. Nagi, S.S., A.G. Marshall, A. Makdani, E. Jarocka, J. Liljencrantz, M. Ridderström, S. Shaikh, F. O'Neill, D. Saade, S. Donkervoort, A.R. Foley, J. Minde, M. Trulsson, J. Cole, C.G. Bönnemann, A.T. Chesler, M.C. Bushnell, F. McGlone og H. Olausson,Et ultraraskt system for å signalisere mekanisk smerte i menneskelig hud.Sci Adv, 2019.5(7): s. eaaw1297.
102. Coste, B., G. Houge, M.F. Murray, N. Stitziel, M. Bandell, M.A. Giovanni, A. Philippakis, A. Hoischen, G. Riemer, U. Steen, V.M. Steen, J. Mathur, J. Cox, M. Lebo, H. Rehm, S.T. Weiss, J.N. Wood, R.L. Maas, S.R. Sunyaev og A. Patapoutian,Gain-of-function mutasjoner i den mekanisk aktiverte ionekanalen PIEZO2 forårsaker en undertype av Distal Arthrogryposis.Proc Natl Acad Sci U S A, 2013.110(12): s. 4667-72.
103. McMillin, M.J., A.E. Beck, J.X. Chong, K.M. Shively, K.J. Buckingham, H.I. Gildersleeve, M.I. Aracena, A.S. Aylsworth, P. Bitoun, J.C. Carey, C.L. Clericuzio, Y.J. Crow, C.J. Curry, K. Devriendt, D.B. Everman, A. Fryer, K. Gibson, M.L. Giovannucci Uzielli, J.M. Graham, Jr., J.G. Hall, J.T. Hecht, R.A. Heidenreich, J.A. Hurst, S. Irani, I.P. Krapels, J.G. Leroy, D. Mowat, G.T. Plant, S.P. Robertson, E.K. Schorry, R.H. Scott, L.H. Seaver, E. Sherr, M. Splitt, H. Stewart, C. Stumpel, S.G. Temel, D.D. Weaver, M. Whiteford, M.S. Williams, H.K. Tabor, J.D. Smith, J. Shendure, D.A. Nickerson og M.J. Bamshad,Mutasjoner i PIEZO2 forårsaker Gordon syndrom, Marden-Walker syndrom og distal arthrogryposis type 5.Am J Hum Genet, 2014.94(5): s. 734-44.
104. Alisch, F., A. Weichert, K. Kalache, V. Paradiso, A.C. Longardt, C. Dame, K. Hoffmann og D. Horn, 1999.Familiært Gordon-syndrom assosiert med en PIEZO2-mutasjon.Am J Med Genet A, 2017.173(1): s. 254-259.
105. Fotiou, E., S. Martin-Almedina, M.A. Simpson, S. Lin, K. Gordon, G. Brice, G. Atton, I. Jeffery, DC. Rees, C. Mignot, J. Vogt, T. Homfray, M.P. Snyder, S.G. Rockson, S. Jeffery, P.S. Mortimer, S. Mansour og P. Ostergaard, 1999.Nye mutasjoner i PIEZO1 forårsaker en autosomal recessiv generalisert lymfatisk dysplasi med ikke-immun hydrops fetalis.Nat Common, 2015.6: s. 8085.
106. Lukacs, V., J. Mathur, R. Mao, P. Bayrak-Toydemir, M. Procter, S.M. Cahalan, H.J. (1999). Kim, M. Bandell, N. Longo, R.W. Day, D.A. Stevenson, A. Patapoutian og B.L. Krock,Hemmet PIEZO1-funksjon hos pasienter med en ny autosomal recessiv medfødt lymfatisk dysplasi.Nat Common, 2015.6: s. 8329.
107. Albuisson, J., S.E. Murthy, M. Bandell, B. Coste, H. Louis-Dit-Picard, J. Mathur, M. Fénéant-Thibault, G. Tertian, J.P. fra Jaureguiberry, P.Y. Syfuss, S. Cahalan, L. Garçon, F. Toutain, P. Simon Rohrlich, J. Delaunay, V. Picard, X. Jeunemaitre og A. Patapoutian,Dehydrert arvelig stomatocytose knyttet til gain-of-function mutasjoner i mekanisk aktiverte PIEZO1 ionekanaler.Nat Common, 2013.4: s. 1884.
108. Andolfo, I., S.L. Alper, L. De Franceschi, C. Auriemma, R. Russo, L. De Falco, F. Vallefuoco, M.R. Esposito, D.H. Vandorpe, B.E. Shmukler, R. Narayan, D. Montanaro, M. D'Armiento, A. Vetro, I. Limongelli, O. Zuffardi, B.E. Glader, S.L. Schrier, C. Brugnara, G.W. Stewart, J. Delaunay og A. Iolascon,Flere kliniske former for dehydrert arvelig stomatocytose oppstår fra mutasjoner i PIEZO1.Blod, 2013.121(19): s. 3925-35, s. 1-12.
109. Zarychanski, R., V.P. Schulz, B.L. Houston, Y. Maksimova, D.S. Houston, B. Smith, J. Rinehart og P.G. Gallagher,Mutasjoner i mekanotransduksjonsproteinet PIEZO1 er assosiert med arvelig xerocytose.Blod, 2012.120(9): s. 1908-15.
110. Ma, S., S. Cahalan, G. LaMonte, N.D. Grubaugh, W. Zeng, S.E. Murthy, E. Paytas, R. Gamini, V. Lukacs, T. Whitwam, M. Loud, R. Lohia, L. Berry, S.M. Khan, C.J. (1999). Janse, M. Bandell, C. Schmedt, K. Wengelnik, A.I. Su, E. Honore, E.A. Winzeler, K.G. Andersen og A. Patapoutian, 1999.Vanlig PIEZO1-allel i afrikanske populasjoner forårsaker dehydrering av røde blodlegemer og demper Plasmodium-infeksjon.Cell, 2018.173(2): s. 443-455.e12.
111. Nguetse, C.N., N. Purington, E.R. Ebel, B. Shakya, M. Tetard, P.G. Kremsner, T.P. Velavan og E.S. Egan,En vanlig polymorfisme i den mekanosensitive ionekanalen PIEZO1 er assosiert med beskyttelse mot alvorlig malaria hos mennesker.Proc Natl Acad Sci U S A, 2020.117(16): s. 9074-9081.
112. Ma, S., A.E. Dubin, Y. Zhang, S.A.R. Mousavi, Y. Wang, A.M. Coombs, M. Loud, I. Andolfo og A. Patapoutian,En rolle til PIEZO1 i jernmetabolisme hos mus og mennesker.Cell, 2021.184(4): s. 969-982.e13.